猫型研修医と線虫の日々

線虫好きな研修医が書いているブログ 医学的助言は行っていませんのでご注意を

便利なGMP

今日の論文は

www.genetics.org

です。2006年とだいぶ前の論文です。

cyclic GMPといえば細胞のシグナル伝達のセカンドメッセンジャーとして有名ですね。そしてPKGというとcGMPの下流に当たる分子ですが、この辺の経路は分子生物学のどの分野の論文を読んでも出てくるんじゃないかってくらい、どの細胞でも重要な役割を果たしています。C. elegansでも寿命、産仔数、身体の大きさ、行動、耐性幼虫化など多方面に関わっております。

2006年までC. elegansのPKGのmutantというとloss-of-function変異体しか知られていなかったのですが、この論文はgain-of-function変異体を単離したということで書かれています。

線虫のegl-4という遺伝子のコードするタンパク質は哺乳類のPKGⅠと相同とされています。以前まで知られていたloss-of-function変異体では寿命がのび、卵の数が増え、体が大きくなり、食物があっても活発に動くという特徴が報告されていました。この論文で報告されたegl-4(ad450sd)という遺伝子を持った線虫はそれらの真逆の性質を持っていました。

簡単に考えるなら、egl-4(ad450sd)という遺伝子を持った線虫の身体の中ではPKGの作用が増強していると考えられます。しかし、それにはいくつかの可能性があります。例えば、EGL-4の蛋白量が増えているのか、作用が増強しているのかなど。前者の場合にはmutationは遺伝子の制御領域に入っているかもしれませんし、後者であれば活性部位に入っているかもしれません。その辺りを詰めて行くというのがメインになってきます。double mutantをつくったり、タンパク量定量を行なった結果、ad450sd変異はGMP binding siteの変異であり、タンパク量は増えていないことがわかりました。

 

僕は医学部を卒業したので(それは言い訳に過ぎませんが)、分子生物学の基礎があまりないため、なかなかシグナル伝達をしっかり理解することができていませんし、そもそも遺伝学もあまり理解できておりません。そのせいかcGMPの様に多様な作用をもつ分子の変異を全身に起こすと、話が複雑になりすぎてついていけません。そもそもcGMPなどになると下流が広がりすぎて、調節性が悪いのではないかと思ってしまいます。

 

まとまりの無いひどい紹介ですが、この論文のfirst authorであるDr. Raizenはこの2年後にNatureに線虫の睡眠についての論文を出します。その辺りから線虫の睡眠研究が本格的に始まって行きます。最初に同定された遺伝子として挙げられているのがegl-4なのです。その割にはegl-4から睡眠に到るまでの経路に関してはあまり研究されていないような気がしますが、僕の勉強不足かもしれません。それかやはり下流が広がりすぎて収集がつかないのかもしれません。

 

 

食後は眠い

「春眠暁を覚えず」という言葉は春の朝寝の気持ち良さを表した言葉だと思っておりますが、春は食後の眠気もひとしおな気がします。最近は昼食をやや少なめにして、コーヒーを飲むことでなんとか昼食後の眠気と戦っています。

食後に眠くなるのは、小さい頃はよく「食べた後には胃に血が行くから頭に血が行かなくなって眠くなるんだよ」とか言われたものですが、これはどの程度正しいんでしょうか。哺乳類のことはあまりわかりませんが、食後の眠気の理由が血流だけではないことはわかります。おそらくいくつものホルモン(その最たるものはオレキシン)が関与していると思われます。

ヒト以外の他の生物も、食後の満腹な時には眠気があるようですが、実は線虫にも食後の眠気があると言われています。

最初に報告されたのは2008年

Insulin, cGMP, and TGF-β Signals Regulate Food Intake and Quiescence in C. elegans: A Model for Satiety

という論文でした。線虫は基本的には一生涯食事を続けていますが、特殊な条件下では食事をやめて動きをとめます。特殊な条件下というのが、美味しい(成長に利するような)大腸菌を食べた時や絶食後に食事をした時であると示したのが上記の論文です。

動きを止めるのにはInsulin, cGMP, TGF-βが関わっているということも明らかにしました。Insulinはいうまでもなく、食後に分泌が増加するでしょうからある程度の予想はつきますが、TGF-βの関与は意外でした。TGF-βといえばやはりCancerの分野でよく聞く分子だったので、まさか線虫の睡眠に関わる論文を読んでいて出てくるとは思わなかったのです。しかし2013年に出た次の論文である

ASI Regulates Satiety Quiescence in C. elegans 

も合わせて読むとTGF-βから下流のSMADsまでがかなり重要であることがわかります。

 

抽象的な表現にはなりますが、食後に眠くなるということは野生の生物にとっては重要だと思われます。生物にとって食事をすることは最も大切なことの一つであり、なおかつ食物が常に潤沢にある状況はほとんどありません。食べる時に食べて満腹が続く間はエネルギーを温存し、食べていない時にはエネルギーを消費して必死に食物を探さなければなりません。つまり自分が栄養的に満ち足りているかどうかで行動選択の基準を変化させなければならないのです。

上の2本の論文の著者ら(ちなみに1本目のfirst authorが2本目のlast authorです。)は線虫のASIという感覚神経が外界の栄養を感覚し、TGF-βを分泌すること。TGF-βがRIM とRICという介在ニューロンを介した経路を通じて、動き続けて食べ続けるのか、動きと食事を止めるのかという行動選択に関わっていることを明らかにしたのです。もちろんこのような線形のsignaling pathwayだけではなく、より複雑なpathwayが存在することが想定されますが、外界の入力から行動選択までという一連の流れを一通り明らかにするこの2本の論文は読んでいてもすっきりして面白いと思います。

 

ちなみに論文内では食事をやめて動きを止める行動を"Satiety induced quiescence"と呼んでいますが、これは日本語に訳すと「満腹後の静止」となります。2008年といえば線虫での睡眠研究の黎明期であり、まだまだ線虫が眠るということを言えるような状況ではありませんでした。この言葉にもその状況が読み取れます。

 

 

 

TOEIC受けてみた-結果-

リスニング 385

リーディング 375

合計 760

思ったより良くてびっくりした

リスニングはそこそこ自信あったけど、リーディングとあんまりスコアが変わんないんだな…

次回の目標は800だ!

 

 

TOEICを受けてみた

この歳にして初めてtoeicを受けてみました。

受けるきっかけは特になく、なんとなくだったので特に勉強することもなく突撃

思ったより難しくて大変でした。

何点取れてるんだろ、600くらい行くのかな?そもそも、toeicのスコアって点数じゃないのか??

よくわかりませんが、いいきっかけになりました。

 

英語は苦手

そういう意識が芽生えたのは中1の時でした。なにかを覚えたりするのがとても苦手だったので、単語や例文を覚えられず高校三年の時も赤点をとるほどでした。

一方で本を読むのが好きで、大学に入ってからは英語の本も読むようになり、少しは英語に対する苦手意識も薄れました。

話すことも、留学生の友達や後輩ができてからはなんとかコミュニケーションをとろうと気合いでどうにかできる程度には話せるようになりました。

でもtoeicのようなテストを受けると、基本的な文法とかがわかってないってことが痛感されます。

 

コミュニケーションがとれるならいいじゃないかという意見もあります。でも、ぼくは悔しいと思ったし、英文法を勉強するのが少し楽しみになりました。

 

今度受ける前には、きちんと勉強してみようかな。そう思えただけでも、受けて良かったです。

 

と高尚なことをいいつつ、スコアも気になってしまうのは人間の性でしょうか…

迷い続けて25年

日経メディカルに心強い記事が・・・

初期研修マッチングで大学に「基礎医枠」設定へ

厚生労働省も本格的に医学出身の基礎医学研究者がいなくなっていることに危機感を覚えているのでしょうね。それにしては対策が遅いし、これではまだまだ増えると思いませんが・・・

 

そもそも医学部を出身した人が歩む道はそう多くはありません。学年の95%以上はそのまま初期研修をし、専門医を目指します。そのほかに産業医を目指したり、医系技官を目指したり、研究者をめざしたり、まったく関係ない職業につく人もいます。数年前にはテレビ局に入社した医学出身者が話題になりましたよね。

 

その中でも、研究者はかなり難しい道です。何が難しいって、お金です。医学を卒業して研究の道に進もうと思うと、まずは博士号取得のため4年(まれに3年)は大学院に通わなくてはいけません。その間収入がないのです。もちろん学費は払います。

 

通常、医者になってから大学院に行く場合は専門領域が決まってしばらくしてから行くパターンがほとんどです。したがってバイトもバッチリできるため、お金が本当になくなることはありません。

反面、基礎志望の場合は専門領域がないまま大学院にいくため、できるバイトは健康診断くらいなものになってしまいます。(初期研修もやらずに大学院に行った場合さらに厳しいでしょう)

 

お金のために何かを諦めるなんて悲しい若者が生まれないためにも、その辺をどうか厚労省の人たちにはお願いしたいですね…

そしてあわよくばぼくのことも救ってください…

 

寝る子は育つ(脳が)

久しぶりに論文紹介

A sleep state in Drosophila larvae required for neural stem cell proliferation

珍しくハエの(それも幼虫の)論文を読んでみました。

著者の中の1人、Raizen博士は2008年のNatureに載った線虫のLethargusが睡眠様行動であるという論文のFirst authorです。その後はLethargusをしばらくやった後にstress induced sleepを研究しているみたいです。

 

今回の論文は成虫では睡眠の研究が盛んにされているキイロショウジョウバエについてです。論文の最初はハエの幼虫のquiescent stateが睡眠様行動であることを示しています。

一般的に脳波の取れない生物では睡眠は行動学的に定義されます。定義の中には外的な刺激によってすぐに覚醒状態に戻ることや阻害するとリバウンドが見られることなどが含まれています。今回もそれらを一つひとつ示して行っている訳なのですが・・・

常日頃から思うことですが、なかなか行動学だけで睡眠を定義するのは難しいなと思います。特に哺乳類をやっている人たちの理解を得るのは難しいのではないでしょうか。ハエの幼虫は動きが止まって、体を少し縮こめるという行動をしており、それがsleep like stateであると述べているのですが、それが睡眠というのもなかなかイメージしにくいですよね。特に僕がひっかかったのは持続時間です。ハエの幼虫の睡眠は最短の持続時間が6秒とされています。これは線虫と比べるとかなり断片化されています。本文中にもありますが、もちろん断片化された睡眠をとっている生物は他にもいますからおかしな事ではありません。しかし新しく睡眠様行動を定義するにあたって断片化した睡眠というのは一般的にいうところのrestなのではないかと言われてしまいそうです。おそらく今後はハエの幼虫が睡眠しているということに関して、遺伝学的な論証も進める人が出てくるのではないかと思うのですが、どう進んでいくのか見所かもしれません。

 

論文の中盤では幼虫の睡眠の制御因子に関して述べています。面白いのはハエの成虫で覚醒を促進するDopamineが幼虫では作用を持たず、Octopamineが覚醒作用をもつこと。著者らはDevelopmentの途中での睡眠と大人になってからの睡眠では制御系が一部異なるのではないかと述べています。これは興味深い考察です。線虫でもDevelopmentの途中で見られるLethargusと成虫でも認められるStress-induced quiescenceなどは制御系が異なります。ハエでも同じ様な結論ということですよね。哺乳類で考えるとどうなんでしょう。ただの思いつきですが、幼少期にREM睡眠が多く、徐々に減ることが似ている様な気がするのです・・・・

 

終盤では幼虫の睡眠と神経細胞の発生について述べています。幼虫の睡眠を阻害すると神経細胞の発生が阻害されるというのです。まさに寝る子は育つですね。幼少期の睡眠が大切なのはよく言われますが、おそらく人で同じことを言うなら出産前の睡眠が神経系に重要であると言うことになりそうです。人間の知見はあまり持ち合わせていないので適当なことしか言えませんが・・・

ちょっときになるのはリバウンドsleep後に阻害された神経細胞の発生が完全に元に戻っていたこと。これでは阻害というよりは時期がずれただけな気がするのですが、特にコメントはなかったです。

 

思ったよりも睡眠を定義するパートが長かったですが、そのお陰で線虫の睡眠を見直すいい機会にもなりました。最後の神経細胞の発生阻害の話も面白かったです。

 

 

 

喜び

実験自体に関係なくても、線虫の面白い行動が取れた時の喜び

今日は線虫のhatchの瞬間が撮れたから、いい日